Gdy miał 17 lat, grał z zespołem The Roosters, skończywszy 18 występował już z The Yardbirds, legendarną kapelą brytyjskiej sceny blues‑rockowej. Mając lat dwadzieścia, opuścił formację, mimo że przyniosła mu sławę. Odszedł, bo uważał, że koledzy zanadto oddalili się od muzyki o czarnych korzeniach. Według Claptona to B.B.King, Muddy Waters i Chuck Berry mieli największy wpływ na brytyjską falę bluesa z lat 60. Uważał, że: ogólnie biorąc, biały blues jest imitacją czarnego, biali grający tę muzykę muszą przykładać wielką wagę do rzemiosła, do spraw warsztatowych i jedynie w sferze instrumentalnej mogą się zbliżyć do czarnego wzorca. To skromność i szacunek zarazem. Czarni mistrzowie w uznaniu jego talentu twierdzili, że jest jednym z niewielu białych gitarzystów, który tak dogłębnie czuje bluesa.
W maju 1965 roku artysta związał się z Johnem Mayallem, fanatykiem czarnej muzyki, który wkrótce przejął rolę proroka białego bluesa. Nagrany przez nich wspólnie pod szyldem Bluesbreakers album stał się fundamentem w swoim gatunku. Clapton nie był wówczas kompozytorem, dążył jedynie do perfekcji w wykonywaniu muzyki, która go fascynowała. Niezadowolony ze swojej gry opuścił na cztery miesiące zespół, by z inną formacją – Glands – regularnie ćwiczyć i rozwijać styl. Z perspektywy czasu zawsze wysoko oceniał grę Mayalla: Prosty, ale autentyczny blues, bez żadnych oszustw. W czasach Bluesbreakers Clapton jako gitarzysta doczekał się niezwykłego uznania. W 1966 roku w tunelu londyńskiego metra pojawił się napis: Clapton jest Bogiem.
Po Bluesbreakers nadszedł czas na Cream, zespół, w którym grał obok Jacka Bruce’a i Gingera Bakera, a który do dziś uchodzi za najsłynniejsze i najbardziej twórcze trio w historii rocka. Do dziś też każdy fan rocka, bez względu na wiek, rozpoznaje mistrzowskie numery formacji, jak choćby Sunshine Of Your Love, Badge, White Room czy też znakomitą wersję Crossroads.
Koncepcje brzmieniowe zespołu Cream wywarły olbrzymi wpływ na muzykę rockową następnej dekady. Mimo dystansu, z jakim Clapton patrzył na dokonania tria, właśnie wtedy doczekał się największej pochwały, na jaką mógł zasłużyć biały wykonawca bluesa – uznano, że brzmi jak czarny. Po latach tak wypowiedział się o zespole: Wiele wysiłku włożyliśmy w wypracowanie indywidualnego stylu, ale po jakimś czasie wyjechaliśmy do Stanów, zarobiliśmy mnóstwo pieniędzy i to przewróciło nam w głowach. Zaczęliśmy grać długie solówki wbrew wstępnym założeniom stylistycznym. W rezultacie muzyka, którą wykonywaliśmy, przestała być naszą muzyką. Grupa rozpadła się jesienią 1968 roku, mimo ze była u szczytu i popularnością dorównywała Stonesom, a nawet Beatlesom.
Po Cream przyszedł czas na grupę Blind Faith, z którą artyście udało się nagrać tylko jedną płytę, z religijnym hymnem jego autorstwa – Presence Of The Lord. W tym czasie Clapton w ankietach jako gitarzysta stracił palmę pierwszeństwa na rzecz Jimi’ego Hendrixa. Sam jednak utrzymywał, że wcale nie zależało mu na byciu wyróżnionym i że miewał tego dosyć.
Poszukując anonimowości, w 1969 roku przyłączył się do wieloosobowej amerykańskiej grupy Delaney & Bonnie And Friends. Z pomocą formacji nagrał pierwszą w swojej karierze płytę sygnowaną wyłącznie własnym nazwiskiem, na której, nie licząc kilku kawałków Cream, zaprezentował po raz pierwszy swoje możliwości wokalne. Przebojem w tym zbiorze stała się kompozycja J.J. Cale’a – After Midnight.
Wśród przyjaciół z zespołu Delaney & Bonnie znalazł muzyków, z którymi pod szyldem Derek Ane The Dominos nagrał album Layla And Other Assorted Love Songs, zawierający klasyczną kompozycję tytułową. Layla była muzycznym wyrazem miłości Claptona do Patti, żony przyjaciela – George’a Harrisona, i sygnalizowała okres życiowego zapętlenia się muzyka.
Emocjonalne tarapaty, ale i wcześniejsze uzależnienia sprawiły, że na wiele miesięcy odjechał w narkotyczne światy i byłby zapewne podzielił los innych muzyków, gdyby nie przyjaciele z Petem Townshendem (The Who) na czele. Wspólny koncert muzyków z wydobywającym się z heroinowego nałogu Claptonem dokumentowała płyta Rainbow Concert. Przywrócenie artysty życiu warunkowała jednak skomplikowana kuracja odwykowa. Na szczęście powiodła się, dzięki temu Clapton do dzisiaj mimo życiowych tragedii (śmierć syna) podbija swoją grą serca nowych pokoleń fanów.
